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Nature Genetics Band 55, Seiten 973–983 (2023)Diesen Artikel zitieren

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Bestimmte gewebespezifische Mechanismen vermitteln die Insulinwirkung im Fasten- und postprandialen Zustand. Frühere genetische Studien konzentrierten sich weitgehend auf die Insulinresistenz im Fastenzustand, wo die hepatische Insulinwirkung dominiert. Hier untersuchten wir genetische Varianten, die den Insulinspiegel beeinflussen, gemessen 2 Stunden nach einer Glukosebelastung bei >55.000 Teilnehmern aus drei Abstammungsgruppen. Wir identifizierten zehn neue Loci (P < 5 × 10−8), die zuvor nicht mit einer Insulinresistenz nach der Exposition assoziiert waren, von denen in Kolokalisierungsanalysen gezeigt wurde, dass acht von ihnen ihre genetische Architektur mit Typ-2-Diabetes teilen. Wir untersuchten Kandidatengene an einer Untergruppe assoziierter Loci in kultivierten Zellen und identifizierten neun Kandidatengene, die neu an der Expression oder dem Transport von GLUT4, dem wichtigsten Glukosetransporter bei der postprandialen Glukoseaufnahme in Muskeln und Fett, beteiligt sind. Indem wir uns auf die postprandiale Insulinresistenz konzentrierten, haben wir die Wirkmechanismen an Typ-2-Diabetes-Loci hervorgehoben, die in Studien zu glykämischen Merkmalen im Nüchternzustand nicht ausreichend erfasst werden.

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Website (https://magicinvestigators.org/downloads/) und GWAS-Katalog (https://www.ebi.ac.uk/gwas/home): GCST90267567, GCST90267568, GCST90267569, GCST90267570, GCST90267571, GCST90267572, GCST90267573 , GCST90267574, GCST90267575, GCST90267576, GCST90267577 und GCST90267578.

Daten aus der Fenland-Kohorte können von seriösen Forschern für bestimmte wissenschaftliche Zwecke über die Studienwebsite (https://www.mrc-epid.cam.ac.uk/research/studies/fenland/information-for-researchers/) angefordert werden. . Der Datenaustausch erfolgt entweder im Rahmen einer institutionellen Datenaustauschvereinbarung oder es werden Vorkehrungen getroffen, dass Analysen aus der Ferne durchgeführt werden können, ohne dass eine Datenübermittlung erforderlich ist.

Alle für genetische Risiko-Score-Assoziationsanalysen verwendeten Daten sind auf Anfrage bei der UK Biobank erhältlich (https://www.ukbiobank.ac.uk). Alle Analysen in der britischen Biobank in diesem Manuskript wurden unter der Anwendung 44448 durchgeführt. Weitere Details zur RISC-Studie und zur Datenverfügbarkeit finden Sie hier: http://www.egir.org/egirrisc/. Das Genotype-Tissue Expression (GTEx)-Projekt wurde vom Common Fund des Büros des Direktors der National Institutes of Health sowie von NCI, NHGRI, NHLBI, NIDA, NIMH und NINDS unterstützt. Die für die in diesem Manuskript beschriebenen Analysen verwendeten Daten können über das GTEx-Portal (https://www.gtexportal.org/home/) und die dbGaP-Zugangsnummer phs000424.v8.p2 bezogen werden. Annotationen zur Genomregulierung von ENCODE (https://www.encodeproject.org/) und Roadmap Epigenomics Consortium (https://egg2.wustl.edu/roadmap/web_portal/) wurden über den UCSC Genome Browser (http://genome.com) untersucht. ucsc.edu). Veröffentlichte differenzierte 3T3-L1-RNA-Sequenzierungsdaten, die in dieser Studie verwendet werden, sind unter der GEO-Zugangsnummer GSE129957 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/) verfügbar. Quelldaten werden mit diesem Dokument bereitgestellt.

Zur Generierung von Ergebnissen wurde kein zuvor nicht gemeldeter benutzerdefinierter Code oder Algorithmus verwendet. Für die Datenanalyse wurden folgende Software und Pakete verwendet: METAL v.2011-03-25 (http://csg.sph.umich.edu/abecasis/Metal/download/), random-metal v.2017-07-24 (https://github.com/explodecomputer/random-metal), Linkage Disequilibrium Score Regression v.1.0.1 (https://github.com/bulik/ldsc), R v.3.6.0 und v.4.0. 3 (https://www.r-project.org/). R-Pakete coloc v.5.1.0 (https://cran.r-project.org/web/packages/coloc/).

Hyprcoloc v.1.0 (https://github.com/jrs95/hyprcoloc).

GCTA 1.26.0 (https://yanglab.westlake.edu.cn/software/gcta/#Overview). EasyQC v.17.8 (https://www.uni-regensburg.de/medizin/epidemiologie-praeventivmedizin/genetische-epidemiologie/software/index.html). Zugehöriger Code und Skripte, die in diesem Manuskript verwendet werden, sind auf GitHub verfügbar: https://github.com/MRC-Epid/GWAS_postchallenge_insulin (https://zenodo.org/record/7805583#.ZC7C_exBxhE).

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Wir danken den Forschern, Mitarbeitern und Studienteilnehmern für ihren Beitrag zu allen teilnehmenden Studien. Eine vollständige Liste der individuellen und Studienanerkennungen finden Sie in der Ergänzenden Anmerkung. Die Geldgeber hatten keinen Einfluss auf das Studiendesign, die Datenerfassung und -analyse, die Entscheidung zur Veröffentlichung oder die Erstellung des Manuskripts.

Diese Autoren haben diese Arbeit gemeinsam betreut: Karen L. Mohlke, Eleanor Wheeler, Stephen O'Rahilly, Daniel J. Fazakerley, Claudia Langenberg.

MRC Epidemiology Unit Institute of Metabolic Science, University of Cambridge School of Clinical Medicine, Cambridge, Großbritannien

Alice Williamson, Jian'an Luan, Nicholas J. Wareham, Eleanor Wheeler und Claudia Langenberg

Metabolic Research Laboratories Wellcome Trust-MRC Institute of Metabolic Science, Abteilung für klinische Biochemie, Universität Cambridge, Cambridge, Großbritannien

Alice Williamson, Dougall M. Norris, Stephen O'Rahilly und Daniel J. Fazakerley

Abteilung für Biostatistik, University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA

Xianyong Yin, Anne U. Jackson & Michael Boehnke

Zentrum für statistische Genetik, University of Michigan

Xianyong Yin, Anne U. Jackson & Michael Boehnke

Abteilung für Epidemiologie, School of Public Health, Nanjing Medical University, Nanjing, China

Xianyong Yin

Abteilung für Genetik, University of North Carolina, Chapel Hill, NC, USA

K. Alaine Broadaway, Anne H. Moxley, Swarooparani Vadlamudi, Emma P. Wilson und Karen L. Mohlke

Institut für Molekulare Medizin Finnland (FIMM), Universität Helsinki, Helsinki, Finnland

Vasudha Ahuja, Om P. Dwivedi, Liisa Hakaste, Rashmi B. Prasad, Leif Groop und Tiinamaija Tuomi

Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research, Fakultät für Gesundheits- und Medizinwissenschaften, Universität Kopenhagen, Kopenhagen, Dänemark

Mette K. Andersen, Anna Jonsson, Carsten F. Rundsten, Sara E. Stinson, Sufyan Suleman, Torben Hansen und Niels Grarup

Abteilung für Pädiatrie, Genomische Ergebnisse, Institut für translationale Genomik und Bevölkerungswissenschaften, Lundquist-Institut für biomedizinische Innovation am Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA, USA

Zorayr Arzumanyan, Xiuqing Guo, Jingyi Tan und Kent D. Taylor

Zentrum für Präzisionsgesundheitsforschung National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA

Lori L. Bonnycastle, Michael R. Erdos, Narisu Narisu und Francis S. Collins

Klinik für Innere Medizin III, Stoffwechsel- und Gefäßmedizin, Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus, Dresden, Deutschland

Stefan R. Bornstein, Maxi P. Bretschneider & Nikolaos Perakakis

Helmholtz Zentrum München Paul-Langerhans-Institut Dresden (PLID), Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät der TU Dresden, Dresden, Deutschland

Stefan R. Bornstein, Maxi P. Bretschneider, Sandra Herrmann, Nikolaos Perakakis, Romy Walther & Peter E. H. Schwarz

Deutsches Zentrum für Diabetesforschung (DZD eV), Neuherberg, Deutschland

Stefan R. Bornstein, Maxi P. Bretschneider, Christian Gieger, Nikolaos Perakakis, Annette Peters, Harald Grallert & Peter E. H. Schwarz

Medizinische Abteilung, Abteilung für Endokrinologie und Diabetes, Keck School of Medicine USC, Los Angeles, CA, USA

Thomas A. Buchanan

Graduierteninstitut für medizinische Genomik und Proteomik, Nationale Taiwan-Universität, Stadt Taipeh, Taiwan

Yi-Cheng Chang

Innere Medizin, National Taiwan University Hospital, Stadt Taipeh, Taiwan

Yi-Cheng Chang

Institut für Biomedizinische Wissenschaften, Academia Sinica, Stadt Taipeh, Taiwan

Yi-Cheng Chang

Abteilung für Innere Medizin, Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel, National Taiwan University Hospital, Stadt Taipeh, Taiwan

Lee-Ming Chuang

Institut für Bevölkerungsgesundheitswissenschaften, National Health Research Institutes, Toufen, Taiwan

Ren-Hua Chung

Abteilung für Gynäkologie und Geburtshilfe, Nordsjaellands Krankenhaus, Hillerød, Dänemark

Tine D. Clausen

Abteilung für klinische Medizin, Fakultät für Gesundheits- und Medizinwissenschaften, Universität Kopenhagen, Kopenhagen, Dänemark

Tine D. Clausen, Peter Damm, Allan Linneberg und Elisabeth Mathiesen

Zentrum für schwangere Frauen mit Diabetes, Rigshospitalet, Kopenhagen, Dänemark

Peter Damm & Elisabeth Mathiesen

Abteilung für Geburtshilfe, Rigshospitalet, Kopenhagen, Dänemark

Peter Dam

V. Medizinische Fakultät, Medizinische Fakultät Mannheim, Universität Heidelberg, Mannheim, Deutschland

Graciela E. Delgado & Winfried März

Institut für öffentliche Gesundheit und klinische Ernährung, Universität Ostfinnland, Kuopio, Finnland

Vanessa D. de Mello, Marcus E. Kleber, Angela P. Moissl & Vanessa D. de Mello

Abteilung für Biostatistik, Boston University School of Public Health, Boston, MA, USA

Jose Dupuis, Ching-Ti Liu und Peitao Wu

Abteilung für Epidemiologie, Biostatistik und Arbeitsmedizin, McGill University, Montréal, Quebec, Kanada

Josee Dupuis

Institut für klinische Medizin, Universität Ostfinnland, Kuopio, Finnland

Lilian Fernandes Silva & Markku Laakso

Medizinische Fakultät der University of Exeter University of Exeter, Exeter, Großbritannien

Timothy M. Frayling

Institut für Epidemiologie II, Helmholtz Zentrum München – Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt, Neuherberg, Deutschland

Christian Gieger, Annette Peters & Harald Grallert

Medizinische Abteilung, Abteilung für Endokrinologie, Diabetes und Stoffwechsel, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, Kalifornien, USA

Mark O. Goodarzi

Abteilung für medizinische Wissenschaften, Klinische Epidemiologie, Universität Uppsala, Uppsala, Schweden

Stefan Gustafsson, Lars Lind und Johan Sundström

Abteilung für medizinische Wissenschaften, Molekulare Epidemiologie, Universität Uppsala, Uppsala, Schweden

Ulf Hammar & Tove Fall

Klinische Wissenschaften Malmö, Genomik, Diabetes und Endokrinologie, Universität Lund, Malmö, Schweden

Gad Hatem, Dina Mansour Aly, Rashmi B. Prasad und Emma Ahlqvist

Klinik für Innere Medizin III, Prävention und Versorgung von Diabetes, Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus, Dresden, Deutschland

Sandra Herrmann & Peter EH Schwarz

Steno Diabetes Center Odense, Universitätsklinikum Odense, Odense, Dänemark

Kurt Hojlund

Medizinische Fakultät Institut für Medizinische Informatik, Statistik und Epidemiologie, Leipzig, Deutschland

Katrin Horn, Markus Scholz & Markus Löffler

LIFE Leipzig Forschungszentrum für Zivilisationskrankheiten, Medizinische Fakultät, Leipzig, Deutschland

Katrin Horn, Markus Scholz & Markus Löffler

Innere Medizin, Endokrinologie, Diabetes und Stoffwechsel, Wexner Medical Center der Ohio State University, Columbus, OH, USA

Willa A. Hsueh

Institut für Präventivmedizin, National Defense Medical Center, New Taipei City, Taiwan

Yi-Jen Hung

Medizinische Abteilung, Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel, Taipei Veterans General Hospital, Stadt Taipeh, Taiwan

Chii-Min Hwu

Zentrum für klinische Forschung und Prävention, Universitätsklinikum Kopenhagen – Bispebjerg und Frederiksberg, Kopenhagen, Dänemark

Linie L. Kårhus & Allan Linneberg

SYNLAB MVZ Humangenetik Mannheim, Mannheim, Germany

Marcus E. Kleber

Medizinische Abteilung III – Endokrinologie, Nephrologie, Rheumatologie, Universitätsklinikum Leipzig, Deutschland

Peter Kovacs, Michael Stumvoll & Anke Tönjes

Institut für Biomedizin, Medizinische Fakultät, Universität Ostfinnland, Kuopio, Finnland

Timothy A. Nein

Abteilung für klinische Physiologie und Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Kuopio, Kuopio, Finnland

Timothy A. Nein

Stiftung für Forschung zu Gesundheitsübungen und Ernährung, Kuopio Research Institute of Exercise Medicine, Kuopio, Finnland

Timo A. Lakka, Kai Savonen, Pirjo Komulainen und Rainer Rauramaa

Abteilung für Pädiatrie, Genomische Ergebnisse, Institut für translationale Genomik und Bevölkerungswissenschaften, Lundquist-Institut am Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA, USA

Marie Lauzon & Yii-Der Ida Chen

Abteilung für Innere Medizin, Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel, Taichung Veterans General Hospital, Stadt Taichung, Taiwan

Ich-Der Lee

Medizinische Fakultät, Nationale Yang Ming Chiao Tung Universität, Stadt Taipeh, Taiwan

Ich-Der Lee

Medizinische Fakultät, Chung Shan Medical University, Stadt Taichung, Taiwan

Ich-Der Lee

Big Data Institute Li Ka Shing Centre for Health Information and Discovery, Universität Oxford, Oxford, Großbritannien

Cecilia M. Lindgren

Nuffield Department of Population Health, Universität Oxford, Oxford, Großbritannien

Cecilia M. Lindgren

Wellcome Trust Centre Human Genetics, Universität Oxford, Oxford, Großbritannien

Cecilia M. Lindgren

Broad Institute, Cambridge, MA, USA

Cecilia M. Lindgren

Finnisches Institut für Gesundheit und Wohlfahrt, Helsinki, Finnland

Jaana Lindström

Abteilung für Endokrinologie Rigshospitalet, Kopenhagen, Dänemark

Elisabeth Mathiesen

Institut für Ernährungswissenschaften, Friedrich-Schiller-Universität, Jena, Deutschland

Angela P. Moissl

Kompetenzcluster für Ernährung und Herz-Kreislauf-Gesundheit (nutriCARD) Halle-Jena, Jena, Deutschland

Angela P. Moissl

Zentrum für Genetik und Genomik im Vergleich zu Arthritis Zentrum für Muskel-Skelett-Forschung, Universität Manchester, Manchester, Großbritannien

Andrew P. Morris

Klinik für Innere Medizin III, Universitätszentrum für Gefäßmedizin, Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus, Dresden, Deutschland

Roman N. Rodionov

College of Medicine and Public Health, Flinders University und Flinders Medical Centre, Adelaide, Australien

Roman N. Rodionov

Pädiatrie, genomische Ergebnisse, Institut für translationale Genomik und Bevölkerungswissenschaften, Lundquist-Institut für biomedizinische Innovation am Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA, USA

Kathryn Roll

Abteilung für Epidemiologie, Humangenetik und Umweltwissenschaften, Health Science Center der University of Texas, Houston, TX, USA

Chloe Sarnowski

Forschungseinheit für Molekulare Epidemiologie, Helmholtz Zentrum München – Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt, Neuherberg, Deutschland

Sapna Sharma & Harald Grallert

Lebensmittelchemie und Molekular- und Sensorik, Technische Universität München, Freising-Weihenstephan, München, Deutschland

Sapna Sharma

Abteilung für öffentliche Gesundheit und klinische Ernährung, Universität Ostfinnland, Kuopio, Finnland

Matti Uusitupa

Klinische Forschung, Steno Diabetes Center Kopenhagen, Herlev, Dänemark

Dorte Vistisen

Abteilung für öffentliche Gesundheit, Universität Kopenhagen, Kopenhagen, Dänemark

Dorte Vistisen

Steno Diabetes Center Aarhus, Aarhus, Dänemark

Daniel R. Witte

Abteilung für öffentliche Gesundheit, Universität Aarhus, Aarhus, Dänemark

Daniel R. Witte

Klinik für Innere Medizin III, Pathobiochemie, Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus, Dresden, Deutschland

Romy Walther

Forschung und Bewertung, Abteilung für Biostatistik, Kaiser Permanente Southern California, Pasadena, CA, USA

Anny H. Xiang

Abteilung für öffentliche Gesundheit und Pflegewissenschaften, Geriatrie, Universität Uppsala, Uppsala, Schweden

Björn Zethelius

Forschungsinstitut für Diabetes und Fettleibigkeit, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, Kalifornien, USA

Richard N. Bergman

Diabetes-Abteilung und Zentrum für Genommedizin, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA

Jose C. Florez

Programme in Stoffwechsel sowie Medizin- und Populationsgenetik, The Broad Institute, Cambridge, MA, USA

Jose C. Florez

Medizinische Fakultät, Harvard Medical School, Boston, MA, USA

Jose C. Florez

Abteilung für Innere Medizin IV, Universitätsklinikum Tübingen, Tübingen, Deutschland

Andreas Fritsche, James B. Meigs & Robert Wagner

Klinische Wissenschaften Malmö, Genomik, Diabetes und Endokrinologie, Universität Lund, Lund, Schweden

Leif Groop & James B. Meigs

Abteilung für öffentliche Gesundheit und Soziales, Finnisches Institut für Gesundheit und Soziales, Helsinki, Finnland

Heikki A. Koistinen

Medizinische Abteilung der Universität Helsinki und Universitätsklinikum Helsinki, Helsinki, Finnland

Heikki A. Koistinen

Minerva Foundation Institute for Medical Research, Helsinki, Finnland

Heikki A. Koistinen

Synlab Academy, SYNLAB Holding Deutschland GmbH, Mannheim, Deutschland

Winfried März

Medizinische Abteilung, Abteilung für Allgemeine Innere Medizin, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA

James B. Meigs

Abteilung für Pädiatrie, Genetische und Genomische Medizin, University of California, Irvine, CA, USA

Leslie J. Raffel

Das Institut für translationale Genomik und Bevölkerungswissenschaften, Abteilung für Pädiatrie, das Lundquist-Institut für biomedizinische Innovation am Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA, USA

Jerome I. Rotter

Folkhälsan-Forschungszentrum, Helsinki, Finnland

Tiinamaija Tuomi

Abteilung für öffentliche Gesundheit, Universität Helsinki, Helsinki, Finnland

Jaakko Tuomilehto

Bevölkerungsgesundheitseinheit, Finnisches Institut für Gesundheit und Wohlfahrt, Helsinki, Finnland

Jaakko Tuomilehto

Diabetes Research Group, King Abdulaziz University, Jeddah, Saudi-Arabien

Jaakko Tuomilehto

Exeter Centre of Excellence for Diabetes Research (EXCEED), Genetik komplexer Merkmale, University of Exeter Medical School, University of Exeter, Exeter, Großbritannien

Inês Barroso

Fakultät für Medizinische Wissenschaften, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, Großbritannien

Mark Walker

Computational Medicine, Berlin Institute of Health at Charité–Universitätsmedizin, Berlin, Germany

Claudia Langenberg

Forschungsinstitut der Precision Healthcare University, Queen Mary University of London, London, Großbritannien

Claudia Langenberg

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AW, XY, KAB, EPW, NG, MB, NJW, KLM, EW, S.O'R und CL trugen zur zentralen Analysegruppe bei. AW, XY, KAB, AUJ, MW, NJW, KLM, EW, S.O'R und CL trugen zur Folgeanalyse und Interpretation bei. AHM, SV und KLM trugen zur In-vitro-Nachuntersuchung von SLC2A4 bei. AW, DMN und DJF haben zum siRNA-Knockdown-Screen beigetragen. AW, XY, KAB, AUJ, VA, MKA, ZA, LLB, SRB, MPB, TAB, YC.C., LM.C., RH.C., TDC, PD, GED, VDdM., JD, OPD, MRE, LF, TMF, CG, MOG, XG, SG, LH, UH, GH, SH, KH, K.Horn, WAH, YJ.H., CM.H., AJ, LLK, MEK, PK, TAL, ML, IT.L., CL, JL, AL, CT.L., J'an.L., DM, EM, AP Moissl, AP Morris, NN, NP, A. Peters, RBP, RNR, KR, CR , CS, KS, M. Scholz, S. Sharma, SES, S. Suleman, J. Tan, KT, MU, DV, PW, DRW, RW, AHX, BZ, EA, M. Laakso, LL, JBM, RR , JS, MW, NG und NJW trugen zur GWAS auf Studienebene bei – Analyse, Phänotypisierung und Genotypisierung. EA, RNB, YC, FSC, TF, JCF, AF, HG, LG, TH, HAK, PK, M. Laakso, LL, M. Loeffler, WM, JBM, LJR, RR, JIR, PEHS, M. Stumvoll, JS, AT, TT, J. Tuomilehto, RW, MW, NG, MB, NJW, KLM und CL trugen zur Aufsicht/PI auf Studienebene bei. AW, DMN, AHM, IB, KLM, EW, S.O'R, DJF und CL haben zur Schreibgruppe beigetragen. Alle Autoren haben die endgültige Fassung des Manuskripts gelesen, bearbeitet und genehmigt.

Korrespondenz mit Karen L. Mohlke, Eleanor Wheeler, Stephen O'Rahilly, Daniel J. Fazakerley oder Claudia Langenberg.

IB und sein Ehepartner erklären Anteilsbesitz an GlaxoSmithKline, Incyte Ltd. und Inivata Ltd. JCF hat Beratungshonorare von Goldfinch Bio und AstraZeneca erhalten; Referentenhonorare von Novo Nordisk, AstraZeneca und Merck für Forschungsvorträge, über deren Inhalt er die volle Kontrolle hatte. MEK ist bei der SYNLAB Holding Deutschland GmbH beschäftigt. CL erhält Zuschüsse von Bayer Ag & Novo Nordisk und ihr Mann arbeitet für Vertex. WM meldet Zuschüsse und persönliche Honorare von Siemens Diagnostics, Aegerion Pharmaceuticals, AMGEN, AstraZeneca, Danone Research, Sanofi, Pfizer, BASF und Numares; persönliche Honorare von Hoffmann LaRoche, MSD, Synageva; Zuschüsse von Abbott Diagnostics, außerhalb der eingereichten Arbeit. WM ist bei der Synlab Holding Deutschland GmbH beschäftigt. JBM fungiert als akademischer Mitarbeiter für Quest Diagnostics. S.O'R. hat vergütete Beratungstätigkeiten für Pfizer, AstraZeneca, GSK und ERX Pharmaceuticals durchgeführt. NP berichtet über Beratungshonorare der Bayer Vital GmbH und Rednerhonorare von Novo Nordisk. JS ist außerhalb der vorliegenden Studie Anteilseigner von Anagram kommunikation AB und Symptoms Europe AB. DV hat Forschungsstipendien von Bayer A/S, Sanofi, Novo Nordisk A/S und Boehringer Ingelheim erhalten und hält Anteile an Novo Nordisk A/SEW ist jetzt Mitarbeiter von AstraZeneca. BZ ist bei der schwedischen Agentur für Medizinprodukte, SE-751 03 Uppsala, Schweden, beschäftigt. Die in diesem Papier geäußerten Ansichten sind die persönlichen Ansichten der Autoren und nicht unbedingt die Ansichten der schwedischen Regierungsbehörde. Alle anderen Autoren erklären keine Interessenkonflikte.

Nature Genetics dankt Constantin Polychronakos, Miriam Udler und John Todd für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit. Peer-Reviewer-Berichte sind verfügbar.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

Erstellt mit BioRender.com.

Paarweise Spearman-Rangkorrelation. Rote Farbtöne stehen für eine positive Korrelation, blaue Farbtöne für eine negative Korrelation zwischen Merkmalspaaren. X bedeutet keine signifikante Korrelation (P > 0,05).

Paarweise Spearman-Rangkorrelation. Rote Farbtöne kennzeichnen eine positive Korrelation, blaue Farbtöne kennzeichnen eine negative Korrelation zwischen Merkmalspaaren. Die Legende am unteren Rand der Heatmap zeigt die Farbskala relativ zum Rho-Wert. X bedeutet keine signifikante Korrelation (P > 0,05). Abkürzungen bedeuten: IFC_OGTT – IFC, berechnet unter Verwendung von OGTT-Maßen, ISI_OGTT – Modifizierter Stumvoll-ISI, berechnet unter Verwendung von OGTT-Maßen. M_I – M/I-Index der Insulinsensitivität, gemessen mit der Klemme. InsC0c – Insulin gemessen bei 0 Minuten während der Klemme. InsO0c – Insulin, gemessen bei 0 Minuten während der OGTT. InsC120c – Insulin, gemessen 120 Minuten während der Klemme. InsO120c – Insulin, gemessen nach 120 Minuten während der OGTT. InsC_20c – Insulin gemessen 20 Minuten vor der Klemme. EGP_B – Basale Glukoseproduktion, EGP_SS – Glukoseproduktion während der Klemme, GCR_B – Basale Glukose-Clearance, ml/min/kg fettfreie Körpermasse, GCR_SS – Steady-State-Glukose-Clearance, ml min–1 kg–1 fettfreie Körpermasse, icl_clamp – peripheres Insulin Clearance (1 min-1 m-2), icl_OGTT – endogene „prähepatische“ Clearance während der OGTT, hie_0 – hepatische Insulinextraktion während der Klemme, OGIS – oraler Glukose-Insulin-Sensitivitätsindex (ml min-1 m-2). ISR5dr – Insulinsekretion 5 mM Glucose, Beta-Zell-Dosisreaktion (pmol min−1 m−2). ISR0-Basalinsulinsekretion (pmol min-1m-2). ISRtot – Gesamtinsulinsekretion (nmol m−2).

Analyse-Workflow für die Metaanalyse der GWAS-Ergebnisse auf Studienebene für Insulin-Fold-Change und modifizierten Stumvoll-ISI. Erstellt mit BioRender.com.

Bedingte Analysen identifizieren ein zweites unabhängiges Signal bei PPP1R3B für die Änderung des Insulinfachs, angepasst an den BMI. Das regionale Assoziationsdiagramm zeigt das primäre Signal in Rot und das sekundäre Signal in Blau für marginale zusammenfassende Statistiken für die an den BMI angepasste Änderung der Insulinfalte. Die Punktschattierung zeigt ein paarweises Bindungsungleichgewicht (R2) mit der angegebenen Leitvariante an.

Beschriftungen auf der rechten Seite geben die Abstammung der Studie und den Studiennamen an. EUR – europäische Abstammung, HIS-AMR – hispanisch-amerikanische Abstammung, EAS – ostasiatische Abstammung. Die Werte auf der linken Seite sind Beta-Schätzungen und 95 %-Konfidenzintervalle. Fehlerbalken geben ein 95 %-Konfidenzintervall an. Die X-Achse bezeichnet die Beta-Schätzung der Assoziationen mit der Veränderung der Insulinfalte in BMI-bereinigten Analysen.

Auf der Y-Achse sind nicht angepasste -log10-p-Werte angegeben. Bleivariante wird durch eine violette Raute angezeigt.

Eine EMSA, die 6 µg pro Spur Kernextrakt aus undifferenzierten LHCN-M2-Zellen verwendet, zeigt Protein-DNA-Wechselwirkungen für Sonden, die jeweils um beide Allele von rs117643180 zentriert sind. Die Sonde, die rs117643180-A enthält, zeigt eine allelspezifische Proteinbindung (Pfeil A, Spur 6) im Vergleich zur Sonde, die rs117643180-C enthält (Spur 2). Ein 25-facher Überschuss an unmarkierter Sonde, die das A-Allel enthielt, konkurrierte A-spezifische Banden wirksamer (Spur 7) als ein 25-facher Überschuss an unmarkierter Sonde, die das C-Allel enthielt (Spur 8). Pfeil B zeigt eine biotinylierte freie Sonde (200 fmol pro Spur). Das nicht zugeschnittene Bild ist in den Quelldaten verfügbar.

Quelldaten

Repräsentativer Blot von N = 2. Der Marker zeigt die Proteingröße in kDa an und ist auf der rechten Seite des Blots angegeben. siGenome und OT+ stellen siRNA-Pools mit ihren entsprechenden Zielen dar, die unten angegeben sind (siehe Methoden), und NT bezeichnet nicht zielgerichtete Kontrolle. Die Antikörper sind auf der linken Seite des Blots dargestellt, wobei Tubulin und B-Actin als Ladungskontrollen dienen. Unbeschnittene Blots werden in den Quelldaten bereitgestellt.

Quelldaten

Ergänzende Anmerkung – Studien- und individuelle Danksagungen, ergänzende Methoden, ergänzende Ergebnisse und Diskussion sowie ergänzende Abbildungen. 1–25.

Ergänzungstabellen 1–33.

Unverarbeiteter ESMA-Blot entsprechend erweiterter Daten, Abbildung 8. Unverarbeiteter Western Blots entsprechend erweiterter Daten, Abbildung 9

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Nachdrucke und Genehmigungen

Williamson, A., Norris, DM, Yin, X. et al. Eine genomweite Assoziationsstudie und funktionelle Charakterisierung identifiziert Kandidatengene für die Insulin-stimulierte Glukoseaufnahme. Nat Genet 55, 973–983 (2023). https://doi.org/10.1038/s41588-023-01408-9

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Eingegangen: 04. August 2022

Angenommen: 26. April 2023

Veröffentlicht: 08. Juni 2023

Ausgabedatum: Juni 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-023-01408-9

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